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明武宗驾崩后，明孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为世宗。

登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令世宗皇帝尊亲生父母为皇叔父母，导致大礼议之争。

最终世宗扫灭宦官和权臣势力，总揽朝纲。

1534年后，世宗即不视朝。

世宗信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。

先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。

邵死后又大宠方士陶仲文。

1542年十月，乾清宫发生壬寅宫变。

此事后，直至世宗驾崩前一晚，世宗迁离大内移居西内。

嘉靖一朝，国家外患不断。

北方鞑靼趁明朝衰弱而入据河套。

1550年，鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。

结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。

东南沿海由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。

戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为隆庆开关奠定基础。

另葡萄牙人于1557年移民澳门，但及至明亡，葡萄牙人及澳门始终为广东布政司香山县管辖。

1566年，明世宗去世，裕王朱载坖即位，即明穆宗，年号隆庆，翌年为隆庆元年。

明穆宗即位后启用在藩邸的老师高拱、张居正。

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